百济神州完胜：一个国际化药物的诞生

一场始于2018年的头对头挑战,百济神州完胜。

　　

北京时间12月14日凌晨,百济神州在ASH年会上读出全球3期研究ALPINE试验的最终分析数据,在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者中,泽布替尼展现出优于伊布替尼的无进展生存期(PFS)。

　　

经独立评审委员会(IRC)和研究者评估,泽布替尼相较于伊布替尼,能够显著延长CLL患者的无进展生存期,经IRC评估,24个月的PFS率分别为泽布替尼79.5%对 比伊布替尼67.3%,同时,泽布替尼能够显著将疾病进展风险降低35%(HR =0.65),为CLL患者带来更稳定、更长期的治疗获益。此外,在所有主要亚组中均观察到PFS获益,包括携带del(17p)/TP53突变的高风险患者亚组。

　　

至此,泽布替尼成为全球首个且唯一在CLL/SLL中头对头对 比伊布替尼,取得PFS与ORR (总缓解率)双重优效性的BTK抑制剂,力证自身同类最优(BIC)的地位。

　　

当天,这一重磅研究结果同时被刊载于国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》(影响因子176)。《新英格兰医学杂志》作为全球影响因子最高的医学期刊之一,在全球医学界享有盛誉。泽布替尼相继斩获国际最高学术认可,在国际舞台上大放异彩,用重磅成果强有力地证明了其作为全球“同类最优”BTK抑制剂的优势地位。

　　

伊布替尼作为一代BTK神药,2013年首度获批,2021年全球销售额高达97.77亿美元,摸到辉煌的顶点后开始让路。

　　

据弗若斯特沙利文,2025年BTK抑制剂市场空间将达到200亿美元。中泰证券预计随着泽布替尼在头对头研究中胜出、大适应症CLL/SLL进入NCCN指南并在欧美获批,新一代BTK抑制剂泽布替尼全球销售峰值有望超过30亿美元。

　　

泽布替尼是百济神州国际化最具代表性的成果,也是百济迈向新一代big pharma的起点。

　　

ALPINE试验作为目前创新药企为数不多发起的头对头直接挑战,也将成为范本,它证明了,全球创新药验证同类最优的最好方法,就是与标准疗法做头对头试验,这是从跨国药企的夹缝中后来居上的必由之路。伊布替尼作为2021年全球前十大畅销药物,实力不容小觑,而此番泽布替尼能在这场强者的角力中胜出,未来能否同样成长为一款重磅炸弹级产品,令人期待。

　　

    

　　

ALPINE研究在ASH年会汇报的现场

　　

01过硬的药物

　　

这种认知,百济早已有之。

　　

2012年,BTK项目在百济内部立项,不久后,泽布替尼最终候选分子诞生,内部代号BGB-3111,代表它是百济内部做出的第3111个化合物。在早期的全球开发数据中,从选择性到吸收等方面,泽布替尼展现出了更优的表现。百济萌生一个大胆念头,在临床阶段,将这款药物投入头对头试验。

　　

当时百济正处于创新药biotech的幼年期,敢于头对头挑战伊布替尼,也面临着不可预知的风险。而发起头对头试验,也证明了百济对泽布替尼极大的信心。

　　

ALPINE是一项全球3期临床试验,旨在评估百悦泽(泽布替尼)对 比亿珂(伊布替尼)用于治疗复发/难治性(R/R)慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的效果。研究共在全球范围15个国家145个临床研究中心入组了652例患者,其中60%患者来自欧洲,17%在美国,14%在中国,9%在新西兰和澳大利亚。

　　

在该试验最终PFS分析中,经独立评审委员会(IRC)和研究者评估,泽布替尼对 比伊布替尼取得优效性结果(HR:0.65[95% CI,0.49 ~ 0.86],p = 0.0024)。24个月时,IRC评估的泽布替尼PFS率为79.5%,而伊布替尼则为67.3%。根据IRC和研究者的评估结果,在主要的预定义亚组中,包括在不同IGHV状态和携带del(17p)/TP53突变的患者亚组中,泽布替尼均显示出一致的PFS优效性。

　　

在心脏功能相关的安全性指标上,与伊布替尼组相比,泽布替尼组的房颤/房扑发生率明显较低,分别为13.3% vs 5.2%。此外,伊布替尼组报告了6例致死性心脏不良事件,而泽布替尼未有此类不良事件的报告。而相比伊布替尼组,使用泽布替尼的患者中,由于心脏相关疾病导致停药的比例也显著更低,分别为4.3% vs 0.3%。

　　

数据背后是生命,是有温度的临床获益。

　　

伊布替尼的脱靶效应导致其毒性特征,伴随心血管疾病风险增加,如房颤、高血压和出血。而泽布替尼的激酶域选择性更高,耐受性良好,老年人群使用更安全。

　　

PFS是慢淋治疗中的一项“金标准”,在评估患者长期治疗的疗效和生活质量方面具有参考意义,但PFS的数据分析需要更大的样本量,需要更长时间的跟进和随访。

　　

经过长跑,试验终于证明泽布替尼头对头对 比伊布替尼达到PFS优效性,能够在长期治疗上为患者带来显著获益。

　　

在国内跟随创新之风正盛时,一位药企研发人员曾告诉笔者,哪些药企在做me-too,哪些管线是从药明DDSU买来的,一眼就能看出来,但百济神州对研发的创新程度追求更高,出发点应该是想找到better或best,从分子设计的角度看非常大胆。百济很拼,令人佩服,希望这种模式可以成功。

　　

泽布替尼在立项之初,目标就是做出一款更专一、活性更强的BTK抑制剂,因此百济的科学家进行了特殊的分子结构设计,旨在最大化BTK靶点占有率、最小化脱靶效应,通过更高的选择性,减少第一代BTK抑制剂由于脱靶效应带来的相关毒性,从而改善患者的治疗获益。

　　

而百济神州另一款核心药物替雷利珠单抗,也展现出better乃至best的研发优势。替雷利珠单抗是目前唯一经过Fc段改造的PD-1抗体,可最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR 结合,避免巨噬细胞对T细胞的攻击,减少T细胞消耗,使其发挥更好的效果。山东大学齐鲁医院副院长、肿瘤中心主任纪春岩教授曾评价,替雷利珠单抗的Fab段跟PD-1分子结合的亲和力非常强,解离速度却缓慢,能够保持对PD-1的高亲和力和低解离速率,彻底激活身体里杀伤肿瘤的作用。所以,由于结构上的改进,替雷利珠单抗与其他PD-1抗体相比,可能在亲和力、副作用的特异性方面有一个非常好的表现,临床试验包括上市后的一些临床经验的积累都证实了这一点。

　　

泽布替尼能头对头挑战伊布替尼成功,替雷利珠单抗能逆势实现销售增长,归根结底,都有赖于“过硬的药物”。

　　

    

　　

ALPINE研究荣登国际顶刊《新英格兰医学杂志》

　　

02出海矩阵

　　

百济神州庞大的研发支出,一度令业内外难以理解,现在我们知道这是在超前进行国际化布局,泽布替尼作为大单品将触及的天花板高度,是以前国内市场无法想象的。

　　

提速与降本并行。

　　

商业化团队人效,百济神州今年前三季度为184万元,居于国内药企最前列,把竞争者对手(恒瑞医药、信达生物)甩得更远。

　　

基本实现“去CRO化”,全球临床研发和医学事务团队规模已超过3500人,得以更好地控制质量、速度、成本,以及试验中心和研究者的参与程度,一线NSCLC试验入组率为0.91,远高于行业基准(中国0.69,美国0.49)。

　　

更重要的是打开增量空间。

　　

泽布替尼学术上的胜利,转化为商业上的成功。今年8月30日,美国NCCN指南2023年第一版进行重磅更新,把泽布替尼提升至一线无del(17p)/TP53突变“Ⅰ类优先推荐”,即最高级别推荐,伊布替尼降级至“其他推荐”。这标志着泽布替尼跻身美国主流,确立其在CLL/SLL中的一线治疗地位与全方位全球引领。

　　

2023年创新药出海最重要的事件,是泽布替尼最大适应症CLL/SLL有望于1月获得FDA批准,依靠在全球3期头对头试验中证实的“同类最优”和国际指南最高级别的推荐,进入正式的“放量元年”。

　　

泽布替尼今年前三季度总收入约为3.89亿美元,其中美国市场销售额2.64亿美元,连续三个季度实现大幅增长。随着未来在更多市场、更多适应症取得批准,特别是随着慢淋这一适应症在欧美市场的全面打开,将很快带来进一步的销售放量。

　　

构建大单品矩阵。

　　

接着可期待替雷利珠单抗的出海,全球临床开发项目已在30个国家和地区入组超过11500例受试者,其中约4000例患者来自于中国以外地区,针对十几项适应症开展超过50项临床试验。

　　

目前,替雷利珠单抗已在多个国家递交新药上市申请,包括美国、欧洲、英国、澳大利亚、新西兰、韩国、瑞士等,申报适应症覆盖食管鳞癌(ESCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)等多个重要领域。

　　

作为国际化步伐最快、最广的本土PD-1,百济神州未来的催化剂包括针对二线食管鳞癌适应症的美国BLA评审意见新日期有望公布,在美国/欧盟提交非小细胞肺癌、食管鳞癌、胃癌、肝癌适应症的BLA申请。

　　

后面排队出海的自主研发项目还有临床3期阶段的抗TIGIT抗体欧司珀利单抗、临床2期阶段的BCL-2抑制剂、临床早期阶段的CEAx4-1BB双特异性抗体、抗OX40抗体……